藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范

 (1998年修訂)(附錄)

一、總 則

1.本附錄為***藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（1998年修訂）對(duì)無菌藥品、非無菌藥品、原料藥、生物制品、放射性藥品、中藥制劑等生產(chǎn)和質(zhì)量管理特殊要求的補(bǔ)充規(guī)定。

2.藥品生產(chǎn)潔凈室（區(qū)）的空氣潔凈度劃分為四個(gè)級(jí)別：

按合法規(guī)定，應(yīng)定期監(jiān)控動(dòng)態(tài)條件下的潔凈狀況。

（1）潔凈室（區(qū)）的凈化空氣如可循環(huán)使用，應(yīng)采取有效措施避免污染和交叉污染。

（2）空氣凈化系統(tǒng)應(yīng)按規(guī)定清潔、維修、保養(yǎng)并作記錄。

4.藥品生產(chǎn)過程的驗(yàn)證內(nèi)容必須包括：

（1）空氣凈化系統(tǒng)

（2）工藝用水系統(tǒng)

（3）生產(chǎn)工藝及其變更

（4）設(shè)備清洗

（5）主要原輔材料變更

5.無菌藥品生產(chǎn)過程的驗(yàn)證內(nèi)容還應(yīng)增加：

（1）滅菌設(shè)備

（2）藥液濾過及灌封（分裝）系統(tǒng)

6.水處理及其配套系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、安裝和維護(hù)應(yīng)能確保供水達(dá)到設(shè)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

7.印有與標(biāo)簽內(nèi)容相同的藥品包裝物，應(yīng)按標(biāo)簽管理。

8 .藥品零頭包裝只限兩個(gè)批號(hào)為一個(gè)合箱，合箱外應(yīng)標(biāo)明全部批號(hào)，并建立合箱記錄。

9.藥品放行前應(yīng)由質(zhì)量管理部門對(duì)有關(guān)記錄進(jìn)行審核，審核內(nèi)容應(yīng)包括：配料、稱重過程中的復(fù)核情況；各生產(chǎn)工序檢查記錄；清場(chǎng)記錄；中間產(chǎn)品質(zhì)量檢驗(yàn)結(jié)果；偏差處理；成品檢驗(yàn)結(jié)果等。符合要求并有審核人員簽字後方可放行。

二、無菌藥品

無菌藥品是指法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中列有無菌檢查項(xiàng)目的制劑。

 1.無菌藥品生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度級(jí)別要求：

（1）最終滅菌臆期內(nèi)生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。

（2）凍干粉針劑以同一批藥液使用同一臺(tái)凍干設(shè)備在同一生產(chǎn)周期內(nèi)生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。

2.直接接觸藥品的包裝材料最後一次精洗用水應(yīng)符合注射用水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

3.應(yīng)采取措施以避免物料、容量和設(shè)備最終清洗後的二次污染。

4.直接接觸藥品的包裝材料、設(shè)備和其它物品的清洗、干燥、滅菌到使用時(shí)間間隔應(yīng)有規(guī)定。

5.藥液從配制到滅菌或除菌過濾的時(shí)間間隔應(yīng)有規(guī)定。

6.物料、容器、設(shè)備或其它物品需進(jìn)入無菌作業(yè)區(qū)時(shí)應(yīng)經(jīng)過消毒或滅菌處理。

7.成品的無菌檢查必須按滅菌柜次取樣檢驗(yàn)。

8.原料、輔料應(yīng)按品種、規(guī)格、批號(hào)分別存放，并按批取樣檢驗(yàn)。

三、非無菌藥品

1.非無菌藥品是指法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中未列無菌檢查項(xiàng)目的制劑。

（1）100,000級(jí)：非最終滅菌口服液體藥品的暴露工序；深部組織創(chuàng)傷外用藥品、眼用藥品的暴露工序；

除直腸用藥外的腔道用藥的暴露工序。

（2）300,000級(jí)：最終滅菌口服液體藥品的暴露工序；

口服固體藥品的暴露工序；

表皮外用藥品暴露工序；

直腸用藥的暴露工序。

（3）直接接觸藥品的包裝材料最終處理的暴露工序潔凈度級(jí)別應(yīng)與其藥品眼膏劑、栓劑生產(chǎn)中的中間產(chǎn)品應(yīng)規(guī)定儲(chǔ)存期和儲(chǔ)存條件。

2.配料工藝用水及直接接觸藥品的設(shè)備、器具和包裝材料最後一次洗滌用水應(yīng)符合純化水標(biāo)準(zhǔn)。

四、原料藥

1.從事原料藥生產(chǎn)的人員應(yīng)接受原料藥生產(chǎn)特定操作的有關(guān)知識(shí)培訓(xùn)。

2.易燃、易爆、有毒、有害物質(zhì)的生產(chǎn)和儲(chǔ)存的廠房設(shè)施應(yīng)符合***的有關(guān)規(guī)定。

3.原料藥精制、干燥、包裝生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度級(jí)別要求：

（1）法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中列有無菌檢查項(xiàng)目的原料藥，其暴露環(huán)境應(yīng)為10,000級(jí)背景下局部100級(jí)；

（2）其它原料藥的生產(chǎn)暴露環(huán)境不低於300,000級(jí)；

4.中間產(chǎn)品的質(zhì)量檢驗(yàn)與生產(chǎn)環(huán)境有交叉影響時(shí)，其檢驗(yàn)場(chǎng)所不應(yīng)設(shè)置在該生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)。

5.原料藥生產(chǎn)宜使用密閉設(shè)備；密閉的設(shè)備、管道可以安置於室外。使用敞口設(shè)備或打開設(shè)備操作時(shí)，應(yīng)有避免污染措施

6.難以精確按批號(hào)分開的大批量、大容量原料、溶媒等物料入庫(kù)時(shí)應(yīng)編號(hào)；其收、發(fā)、存、用應(yīng)制定相應(yīng)的管理制度。

7.企業(yè)可根據(jù)工藝要求、物料的特性以及對(duì)供應(yīng)商質(zhì)量體系的審核情況，確定物料的質(zhì)量控制項(xiàng)目。

8.物料因特殊原因需處理使用時(shí)，應(yīng)有審批程序，經(jīng)企業(yè)質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)後發(fā)放使榆理制度，并有記錄。

9.對(duì)可以重復(fù)使用的包裝容器，應(yīng)根據(jù)書面程序清洗干凈，并去除原有的標(biāo)簽。

10.原料藥留樣包裝應(yīng)與產(chǎn)品包裝相同或使用模擬包裝，保存在與產(chǎn)品標(biāo)簽說明相符的條件下，并按留樣管理規(guī)定進(jìn)行觀察

五、生物制品

　　生物制品是應(yīng)用普通的或以基因工程、細(xì)胞工程、蛋白質(zhì)工程、發(fā)酵工程等生物技術(shù)獲得的微生物、細(xì)胞及各種動(dòng)物和人源的組織和體液等生物材料制備，用於人類疾病預(yù)防、治療和診斷的藥品。

　　生物制品的原材料具有生物活性，其組成成分十分復(fù)雜，因此必須對(duì)起始材料進(jìn)行嚴(yán)格的質(zhì)量控制；生物制品的生產(chǎn)涉及到生物學(xué)過程和生物材料的加工處理，這些生物學(xué)過程有其固有易變性。生物制品系在生產(chǎn)全過程中采用無菌控制，而又不能在最終容器中滅菌的生物活性制劑，有些制品的某些生產(chǎn)環(huán)節(jié)還有特定要求；生物制品的質(zhì)量控制多采用生物學(xué)技術(shù)和生物分析技術(shù)，其檢測(cè)結(jié)果的變異性遠(yuǎn)遠(yuǎn)大於物理、化學(xué)的測(cè)定，制品的某些質(zhì)量問題在成品檢定中不能反映，需要對(duì)生產(chǎn)的過程加以限定。對(duì)生物活性的效價(jià)或效力檢定須采用同質(zhì)性的生物標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的比較試驗(yàn)，才能取得檢測(cè)結(jié)果。

　　目前，我國(guó)人用生物制品管理包括細(xì)菌類疫苗（含、分裝、干燥；膠體金試劑、聚合 鏈反應(yīng)試劑（PCR）、紙片法試劑等體外免疫試劑；

　　深部組織創(chuàng)傷用制品和大面積體表創(chuàng)面用制品的配制、灌裝。

1.各類制品生產(chǎn)過程中涉及高危致病因子的操作，其空氣凈化系統(tǒng)等設(shè)施還應(yīng)符合特殊要求。

2.生產(chǎn)過程中使用某些特定活生物體階段，要求設(shè)備專用，并在隔離或封閉系統(tǒng)內(nèi)進(jìn)行。

3.卡介苗生產(chǎn)廠房和結(jié)核菌素生產(chǎn)廠房必須與其它制品生產(chǎn)廠房嚴(yán)格分開，其生產(chǎn)設(shè)備要專用。

4.芽胞菌操作直至滅活過程完成之前必須使用專用設(shè)備。炭疽桿菌、肉毒梭狀芽胞桿菌和破傷風(fēng)梭狀芽胞桿制品須在相應(yīng)專用設(shè)施內(nèi)生產(chǎn)。

5.如設(shè)備專用於生產(chǎn)孢子形成體，當(dāng)加工處理一種制品時(shí)應(yīng)集中生產(chǎn)。在某一設(shè)施或一套設(shè)施中分期輪換生產(chǎn)芽胞菌制品時(shí)，在規(guī)定時(shí)間內(nèi)只能生產(chǎn)一種制品。

6.生物制品的生產(chǎn)注意應(yīng)廠房與設(shè)施對(duì)原材料、中間體和成品的潛在污染。

7.聚合 反應(yīng)試劑（PCR）的生產(chǎn)和檢定必須在各自獨(dú)立的建筑物進(jìn)行，防止擴(kuò)增時(shí)形成的氣溶膠造成交叉污染。

8.生產(chǎn)人免疫缺陷病毒（HIV）等檢測(cè)試劑，在使用陽(yáng)性樣品時(shí)，必須有符合相應(yīng)規(guī)定的防護(hù)措施和設(shè)施。

9.生產(chǎn)有種子批和細(xì)胞庫(kù)，應(yīng)在規(guī)定儲(chǔ)存條件下，專庫(kù)存放，并只允許指定的時(shí)內(nèi)使用，或者在80c以上保溫65c以上保溫循環(huán)或4c以下存放.

10.管道系統(tǒng)、閥門和通氣過濾器應(yīng)便於清潔和滅菌，封閉性容器（如發(fā)酵罐）應(yīng)用蒸汽滅茵。

11.生產(chǎn)過程中污染病原體的物品和設(shè)備均要與未用過的滅菌物品和設(shè)備分開，并有明顯標(biāo)志。

12.生物制品生產(chǎn)用的主要原輔物（包括血液制品的原料血漿）必須符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并由質(zhì)量保證部門檢驗(yàn)合格簽證發(fā)放。

13.生物制品生產(chǎn)用物料須向合法和有質(zhì)量保證的供方采購(gòu)，應(yīng)對(duì)供應(yīng)商進(jìn)行評(píng)估并與之簽訂較固定供需合同，以確保其物料的質(zhì)量和穩(wěn)定性。

14.動(dòng)物源性的原材料使用時(shí)要詳細(xì)記錄，內(nèi)容至少包括動(dòng)物來源、動(dòng)物繁殖和飼養(yǎng)條件、動(dòng)物的健康情況。用於疫苗生產(chǎn)的動(dòng)物應(yīng)是清潔級(jí)以上的動(dòng)物。

15.需建立生產(chǎn)用菌毒種的原始種子批、主代種子批和工作種子批系統(tǒng)。種子批系統(tǒng)應(yīng)有菌毒種原始來源、菌毒種特征鑒定、傳代譜系、菌毒種是否為單一純微生物、生產(chǎn)和培育特征、最適保存條件等完整資料。

16.生產(chǎn)用細(xì)胞需建立原始細(xì)胞庫(kù)、主代細(xì)胞庫(kù)和工作細(xì)胞庫(kù)系統(tǒng)，細(xì)胞庫(kù)系統(tǒng)應(yīng)包括：細(xì)胞原始來源（核型分析，致性）、群體倍增數(shù)、傳代譜系、細(xì)胞是否為單一純化細(xì)胞系、制備方法、最適保存條件等。

17.生產(chǎn)、維修、檢驗(yàn)浩芳煅榛雇騁恢票?、标化侯^址?。生产企业亢Y莨冶曜計(jì)分票鈣涔ぷ髕繁曜肌?/p>

18.生物制品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量保證部門應(yīng)獨(dú)立於生產(chǎn)管理部門，直屬企業(yè)負(fù)責(zé)人領(lǐng)導(dǎo)。必須能夠承擔(dān)物料、設(shè)備、質(zhì)量檢驗(yàn)、銷售及不良反應(yīng)的監(jiān)督與管理。生產(chǎn)質(zhì)量管理及質(zhì)量檢驗(yàn)結(jié)果均符合要求的制品主可出廠。

六、放射性藥品

1.負(fù)責(zé)生產(chǎn)和質(zhì)量管理的企業(yè)負(fù)人、生產(chǎn)和質(zhì)量管理的部門負(fù)責(zé)人應(yīng)具有核醫(yī)學(xué)、核藥學(xué)專業(yè)知識(shí)及放射性藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理經(jīng)驗(yàn)。

2.從事質(zhì)量檢驗(yàn)的人員應(yīng)經(jīng)放射性藥品檢驗(yàn)技術(shù)培訓(xùn)，并取得崗位操作證書。

3.從事生產(chǎn)操作的人員應(yīng)經(jīng)專業(yè)技術(shù)及輻射防護(hù)知識(shí)培訓(xùn)，并取得崗位操作證書。

4.生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)設(shè)輻射防護(hù)管理機(jī)構(gòu)，其主要職責(zé)為：

（1）組織輻射防護(hù)法規(guī)的實(shí)施，開展輻射防護(hù)知識(shí)的宣傳、教育和法規(guī)培訓(xùn)；

（2）負(fù)責(zé)對(duì)輻射防護(hù)工作的監(jiān)督檢查；

（3）及時(shí)向有關(guān)部門報(bào)告放射性事故，并協(xié)助調(diào)查處理。

5.廠房應(yīng)符合***關(guān)於輻射防護(hù)的有關(guān)規(guī)定，并獲得放射性同位素工作許可證。

6.放射性藥品生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度級(jí)別要求同無菌藥品、非無菌藥品和原料藥中的規(guī)定；放射免疫分析藥盒各組分的制備應(yīng)在300,000級(jí)條、襪、附加工作服等防護(hù)用品。生產(chǎn)人員在可能受到放射性氣體、蒸汽污染的工作場(chǎng)所工作時(shí)，應(yīng)供給高效能的口罩；在嚴(yán)重污染的條件下，應(yīng)根據(jù)需要供給呼吸面罩、隔絕式呼吸器、氣衣等裝備。

7.從事放射性藥品生產(chǎn)人員的工作服清洗前應(yīng)進(jìn)行放射性污染檢測(cè)，已被污染的工作服應(yīng)作特殊處理或按放射性廢物處理

8.被放射性污染的場(chǎng)所應(yīng)在防護(hù)人員監(jiān)督下進(jìn)行專業(yè)清理，檢測(cè)合格後方可繼續(xù)使用。

9.放射性工作區(qū)應(yīng)設(shè)置盛放放射性廢物的容器，放射性廢物應(yīng)按***有關(guān)規(guī)定處理。

10.放射性廢液、廢氣排放前應(yīng)采取相應(yīng)凈化處理措施，排放標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)符合***有關(guān)規(guī)定。

11.應(yīng)按總則規(guī)定進(jìn)行驗(yàn)證工作，并增加輻射防護(hù)效果、通風(fēng)櫥技術(shù)指標(biāo)、廢氣、廢液排放等驗(yàn)證工作。

12.必須建立批記錄，內(nèi)容包括：批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄、批檢驗(yàn)記錄等。

13.必須建立放射性核素的貯存、領(lǐng)取、使用、歸還制度，并有記錄。

14.必須建立嚴(yán)格的輻射防護(hù)監(jiān)督檢查制度，并有記錄。

15.必須建立放射性廢液、廢氣、固體廢物處理制度，并有記錄。

16.放射性藥品分內(nèi)、外包裝。外包裝應(yīng)貼有標(biāo)簽和放射性藥品標(biāo)志，并附使用說明書；內(nèi)包裝必須貼有標(biāo)簽。

17.運(yùn)輸放射性藥品或核素?fù)趸易脱落，无霉迹，应都s庸ど輝斐晌廴盡?/p>

18.凈選藥材的廠房?jī)?nèi)應(yīng)設(shè)揀選工作臺(tái)，工作臺(tái)表面應(yīng)平整、不易產(chǎn)生脫落物。

19.中藥材炮制中的蒸、炒、炙、煅等廠房應(yīng)與其生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)，并有良好的通風(fēng)、除塵、除煙、降溫等設(shè)施。

20.中藥材、中藥飲片的提取、濃縮等廠房應(yīng)與其生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)，并有良好的排風(fēng)及防止污染和交叉污染等設(shè)施。

21.中藥材篩選、切制、粉碎等生產(chǎn)操作的廠房應(yīng)安裝捕吸塵等設(shè)施。

22.與藥品直接接觸的工具、容器應(yīng)表面整潔，易清洗消毒，不易產(chǎn)生脫落物。

23..進(jìn)口中藥材、中藥飲片應(yīng)有口岸藥檢所的藥品檢驗(yàn)報(bào)告。

24.購(gòu)入的中藥材、中藥飲片應(yīng)有詳細(xì)記錄，每件包裝上應(yīng)附有明顯標(biāo)記，標(biāo)明品名、規(guī)格、數(shù)量、產(chǎn)地、來源采收（加工）日期。毒性藥材、易燃易爆等藥材外包裝上應(yīng)有明顯的規(guī)定標(biāo)志。

25.中藥材使用前須按規(guī)定進(jìn)行揀選、整理、剪切、炮制、洗滌等加工。需要浸潤(rùn)的要做到藥透水盡。

26.中藥材、中藥飲片的儲(chǔ)存應(yīng)便於養(yǎng)護(hù)。

27.批的劃分原則：

（1）固體制劑在成型或分裝前使用同一臺(tái)混合設(shè)備一次混合量所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。如采用分次混合，經(jīng)驗(yàn)證，在規(guī)定限度內(nèi)所生產(chǎn)一定數(shù)量的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。